普林斯顿团队发布MESSI：蛋白质去免疫原性设计模型
普林斯顿大学生物工程系助理教授姜凯议及合作者发表预印本论文《利用生成式扩散模型实现蛋白质去免疫原性设计》，提出生成式蛋白质设计模型 MESSI。该模型在逆向折叠（如 ProteinMPNN 一类从结构生成序列的任务）的基础上，叠加 MHC-II 呈递相关的免疫风险预测，并通过“前瞻—反馈”机制在扩散生成过程中提前采样候选序列、遮蔽高风险位点后重新预测。研究在荧光素酶、PD-1 结合蛋白和尿酸氧化酶三类蛋白质上验证：部分候选序列的预测表位数降至零，同时保留活性，表现最好的尿酸氧化酶变体活性约为原始蛋白的 2.7 倍。团队指出，这些设计在真实人体免疫环境中是否确实免疫原性更低，仍需后续实验与临床研究验证。
它尝试把免疫原性从“设计后筛选”变成“生成时的约束”，为需要反复给药的治疗性蛋白药物提供了一条新的设计思路。
AI 已经能够设计出自然界中未曾出现过的蛋白质，但这并不意味着人体愿意接受它们。
一条氨基酸序列，即使能够折叠成预期结构、完成指定功能，也可能在进入人体后引发免疫反应。对于需要反复给药的治疗，这尤其棘手。人体产生的抗药抗体可能加速药物清除，或中和其活性，使原本有效的治疗难以持续。在制药公司工作的一年里，姜凯议注意到了这一矛盾。
“在有些科研工作中，可能是先开发出一项技术，再思考它能解决什么问题。但在药企，情况恰恰相反。免疫原性的问题早已存在，而且迫切需要解决。”姜凯议在接受 DeepTech 采访时说。
过去，研究人员可以改造天然蛋白质，也可以通过各种方式降低外源蛋白带来的免疫风险。如今，生成式模型能够在更大的序列空间中探索新设计。但蛋白质的结构与功能越容易被设计，免疫原性这个缺口就越值得关注。能否让 AI 在生成序列时，就考虑人体免疫系统可能作出的反应？
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